AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Lyvdelzi è autorizzato per un periodo limitato, vedere la sezione «Indicazioni/Possibilità d’impiego».

LYVDELZI^®, capsula rigida

Gilead Sciences Switzerland Sàrl

Composizione

Principi attivi

Seladelpar come seladelpar lisina-diidrato

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula rigida: cellulosa microcristallina, mannitolo, croscarmellosa sodica, butilidrossitoluene, magnesio stearato, silice colloidale anidra.

Involucro della capsula rigida: gelatina, titanio diossido, ossido di ferro nero (E172), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172), indigotina (E132).

Il colore nero per la stampa «10» (sulla parte inferiore della capsula) contiene: gomma lacca (E904), glicole propilenico (E1520), potassio idrossido (E525), ossido di ferro nero (E172).

Il colore bianco per la stampa «CBAY» (sulla parte superiore della capsula) contiene: gomma lacca (E904), glicole propilenico (E1520), sodio idrossido (E524), povidone (E1201), titanio diossido.

Una capsula rigida di Lyvdelzi contiene 0,42 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Una capsula rigida di seladelpar lisina diidrato corrisponde a 10 mg di seladelpar.

Capsule rigide opache in gelatina con parte superiore blu scuro opaca e parte inferiore grigio chiaro opaca con la scritta «CBAY» in bianco sulla parte superiore e «10» in nero sulla parte inferiore.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Lyvdelzi è indicato per il trattamento della colangite biliare primitiva (PBC), in combinazione con acido ursodesossicolico (UDCA) negli adulti che non rispondono in modo adeguato al solo UDCA, o in monoterapia negli adulti che non tollerano l'UDCA (cfr. «Efficacia clinica»).

Questa indicazione è stata approvata sulla base di una riduzione della fosfatasi alcalina (ALP) (cfr. «Proprietà/Effetti»). Non è stato dimostrato alcun miglioramento del tasso di sopravvivenza né la prevenzione degli scompensi epatici.

A causa della documentazione incompleta al momento della valutazione della domanda, questa indicazione è omologata a tempo determinato (Art. 9a della Legge sugli agenti terapeutici, LATer). L'omologazione temporanea è strettamente subordinata al tempestivo adempimento dei requisiti. Una volta soddisfatti tali requisiti, l'omologazione temporanea può essere convertita in un'omologazione senza condizioni particolari.

Posologia/Impiego

Posologia consigliata

La dose consigliata di Lyvdelzi è 10 mg una volta al giorno.

Tipo d'impiego

Per uso orale.

Le capsule rigide possono essere assunte durante i pasti o indipendentemente da essi.

Dose saltata

Se viene saltata una dose di Lyvdelzi, il paziente deve attendere la somministrazione di quella successiva. Non deve essere assunta una dose doppia per compensare la dose saltata.

Istruzioni posologiche speciali pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica (classe A Child-Pugh) non è necessario alcun adeguamento della dose di Lyvdelzi.

La sicurezza e l'efficacia di Lyvdelzi nei pazienti con cirrosi scompensata (classe B o C Child-Pugh) non sono state dimostrate. L'uso di Lyvdelzi non è raccomandato nei pazienti con cirrosi scompensata esistente o in fase di sviluppo (cfr. «Farmacocinetica»).

I pazienti affetti da cirrosi devono essere monitorati per individuare eventuali segni di scompenso. Nei pazienti con progressione verso un'insufficienza epatica moderata o grave (classe B o C Child-Pugh), il trattamento con Lyvdelzi deve essere interrotto (cfr. «Avvertenze e precauzioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve (velocità di filtrazione glomerulare stimata [estimated glomerular filtration rate, eGFR] ≥60 e < 90 ml/min), moderata (eGFR ≥30 e < 60 ml/min) o grave (eGFR < 30 ml/min). Non sono disponibili studi su Lyvdelzi in pazienti con insufficienza renale in stadio terminale (end stage renal disease, ESRD) in dialisi, pertanto non è possibile fornire raccomandazioni sulla dose per questi pazienti (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è richiesto alcun adeguamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Lyvdelzi nei bambini e negli adolescenti non sono state studiate.

Lyvdelzi non è omologato per l'uso nei bambini e negli adolescenti.

Adeguamento della somministrazione in caso di terapia con resine leganti gli acidi biliari

Lyvdelzi deve essere assunto almeno 4 ore prima o 4 ore dopo l'assunzione di resine leganti gli acidi biliari o con il maggior intervallo di tempo possibile fra le due assunzioni (cfr. «Interazioni»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie presenti.

Avvertenze e misure precauzionali

Valori epatici anomali

Lyvdelzi è associato ad aumenti dose-dipendenti delle transaminasi sieriche (aspartato aminotransferasi [AST] e alanina aminotransferasi [ALT]) di oltre 3 volte il limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN) nei pazienti affetti da PBC trattati con 50 mg una volta al giorno (5 volte la dose raccomandata) e 200 mg una volta al giorno (20 volte la dose raccomandata). Dopo la sospensione di Lyvdelzi, i valori delle transaminasi sono tornati ai livelli pre-trattamento. Per Lyvdelzi 10 mg una volta al giorno non è stato osservato un andamento simile per l'aumento dei valori delle transaminasi (cfr. «Posologia eccessiva»).

All'inizio del trattamento con Lyvdelzi è necessario eseguire esami clinici e di laboratorio e monitorare i valori secondo la prassi clinica di routine. Il trattamento con Lyvdelzi deve essere interrotto se i valori epatici (ALT, AST, bilirubina totale e/o fosfatasi alcalina [ALP]) peggiorano o se il paziente sviluppa segni e sintomi di epatite clinica (ad es. ittero, dolore nel quadrante superiore destro, eosinofilia). In caso di peggioramento dei valori epatici alla ripresa del trattamento con Lyvdelzi, occorre prendere in considerazione l'interruzione definitiva del trattamento.

Ostruzione biliare

Nei pazienti con ostruzione biliare completa, l'uso di Lyvdelzi deve essere evitato. In caso di sospetta ostruzione biliare, il trattamento con Lyvdelzi deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento in base alle indicazioni cliniche.

Fratture

Il 3,9% (n=5) dei pazienti trattati con Lyvdelzi nello studio pivotale CB8025-32048 ha riportato fratture, rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo (cfr. «Effetti indesiderati»). Tenere conto del rischio di fratture nei pazienti trattati con Lyvdelzi e monitorare la densità ossea secondo gli attuali standard terapeutici.

Utilizzo concomitante con altri medicamenti

L'uso concomitante di probenecid e Lyvdelzi non è raccomandato (cfr. «Interazioni»).

L'uso concomitante di Lyvdelzi e ciclosporina e fluconazolo non è raccomandato (cfr. «Interazioni»).

Sostanze ausiliarie

Lyvdelzi contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Effetto di altri medicamenti su seladelpar

Probenecid

La somministrazione concomitante di seladelpar con probenecid (un inibitore di OAT3 e OATP1B3) può aumentare l'esposizione al seladelpar. L'uso concomitante di probenecid e seladelpar non è raccomandato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In uno studio clinico specifico sulle interazioni farmacologiche, dopo la somministrazione concomitante di una singola dose di 10 mg di seladelpar e 500 mg di probenecid a soggetti sani, è stato osservato un aumento dell'AUC_0-inf di 2 volte e della C_max di 4,69 volte.

Combinazione di trasportatori di medicamenti e inibitori di CYP2C9 e CYP3A4

In caso di uso concomitante di seladepar e ciclosporina (un inibitore del BCRP, OATP1B1, OATP1B3 e del CYP3A4) e fluconazolo (un inibitore moderato del CYP2C9 e del CYP3A4) è previsto un forte aumento dell'esposizione al seladelpar (più di 5 volte). L'uso concomitante di tale combinazione non è raccomandato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Inibitori dei trasportatori di medicamenti

L'uso concomitante di seladelpar con inibitori clinici doppi o multipli dei trasportatori di medicamenti, inclusi BCRP, OATP1B1, OATP1B3 e OAT3 (ad es. ciclosporina), può determinare un aumento dell'esposizione al seladelpar. In caso di uso concomitante di seladelpar con inibitori clinici doppi o multipli dei trasportatori di medicamenti, inclusi BCRP, OATP1B1, OATP1B3 e OAT3, i pazienti devono essere monitorati attentamente per eventuali effetti collaterali.

In uno studio clinico specifico sulle interazioni farmacologiche, dopo la somministrazione concomitante di una singola dose di 10 mg di seladelpar e di 600 mg di ciclosporina (inibitore di CRP, OATP1B1, OATP1B3 e CYP3A4) a soggetti sani, è stato osservato un aumento dell'AUC_0-inf di seladelpar di 2,1 volte e della C_max di seladelpar di 2,9 volte.

Inbitori del CYP2C9 e del CYP3A4

Seladelpar viene metabolizzato in vitro prevalentemente tramite CYP2C9 e, in misura minore, tramite CYP2C8 e CYP3A4. L'uso concomitante di seladelpar con medicamenti che sono potenti inibitori del CYP2C9 o con inibitori moderati del CYP2C9 e da moderati a potenti inibitori del CYP3A4 può determinare un aumento dell'esposizione al seladelpar. Nell'uso concomitante di seladelpar con medicamenti che sono potenti inibitori del CYP2C9 (ad es. fluconazolo, mifepristone) o con doppi inibitori moderati del CYP2C9 e da moderati a potenti inibitori del CYP3A4 è necessario sottoporre i pazienti a monitoraggio per effetti collaterali.

In uno studio clinico specifico sulle interazioni farmacologiche, dopo la somministrazione concomitante di una singola dose di 10 mg di seladelpar e 400 mg di fluconazolo (inibitore moderato di CYP2C9 e inibitore di CYP3A4) a soggetti sani, è stato osservato un aumento dell'AUC_0-inf di seladelpar di 2,4 volte e della C_max di seladelpar di 1,4 volte.

Induttori del CYP2C9 e forti induttori del CYP3A4

L'uso concomitante di seladelpar con medicamenti che sono induttori del CYP2C9 e induttori potenti del CYP3A4 (ad es. rifampicina, un induttore potente del CYP3A4 e moderato del CYP2C9) può ridurre l'esposizione al seladelpar. In caso di uso concomitante di seladelpar con medicamenti che sono induttori del CYP2C9 e induttori potenti del CYP3A4, i pazienti devono essere monitorati per una possibile riduzione dell'efficacia.

Dopo somministrazione di carbamazepina 300 mg due volte al giorno, seguita da una singola dose di 10 mg di seladelpar a soggetti sani, l'AUC_0-inf del seladelpar è diminuita di circa il 44% e la C_max del seladelpar è diminuita del 24%. La dose di carbamazepina (un potente induttore del CYP3A e un debole induttore del CYP2C9) è stata aumentata da 100 mg a 300 mg nell'arco di 7 giorni.

Resine leganti gli acidi biliari

Le resine leganti gli acidi biliari, come la colestiramina, il colestipolo o il colesevelam, possono ridurre l'assorbimento di altri medicamenti somministrati contemporaneamente. Seladelpar deve essere assunto almeno 4 ore prima o 4 ore dopo l'assunzione di una resina legante gli acidi biliari.

Chinidina

La somministrazione concomitante di una singola dose di 600 mg di chinidina (un inibitore della P-gp) a soggetti sani non ha comportato variazioni significative dell'esposizione al seladelpar.

Effetto di seladelpar su altri medicamenti

Seladelpar non ha alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di tolbutamide (substrato del CYP2C9), midazolam (substrato del CYP3A4), simvastatina (substrato del CYP3A4 e dell'OATP), atorvastatina (substrato del CYP3A4 e dell'OATP) e rosuvastatina (substrato dell'OATP e del BCRP).

Studi in vitro

Sulla base di studi in vitro, si prevede che una dose di 10 mg di seladelpar non abbia un effetto significativo sulla farmacocinetica dei medicamenti somministrati contemporaneamente che sono substrati degli enzimi CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2D6), UGT, P-gp, MATE, OCT1, OCT2, OAT1 o OAT3.

Seladelpar in vitro è un substrato dei trasportatori OATP1B1, OATP1B3, BCRP, P-gp e OAT3. Seladelpar non è un substrato di MATE1, MATE2-K, OAT1, OCT1 o OCT2.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Finora non sono disponibili esperienze o sono disponibili solo esperienze molto limitate (meno di 300 esiti di gravidanza) con l'uso di seladelpar nelle donne in gravidanza.

Studi sperimentali su animali non hanno fornito indicazioni in merito a effetti negativi, diretti o indiretti, nell'ambito della tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati pre-clinici»).

Come misura precauzionale, l'uso di Lyvdelzi deve essere evitato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se seladelpar o i suoi metaboliti passino nel latte materno.

Non è possibile escludere un rischio per i neonati o i bambini.

Si deve decidere se interrompere l'allattamento con il latte materno o interrompere il trattamento/astenersi dal trattamento con Lyvdelzi, tenendo conto del beneficio dell'allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di seladelpar sulla fertilità nell'uomo. Studi condotti su animali non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi sugli effetti di seladepar sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza

La valutazione degli effetti collaterali si basa sui dati di uno studio clinico registrativo di 52 settimane, randomizzato 2:1, controllato con placebo (CB8025-32048) condotto su 193 pazienti affetti da PBC, di cui 128 trattati con 10 mg di seladelpar e, in modo complementare, su un altro studio clinico controllato con placebo della durata di 52 settimane (CB8025-31735), interrotto anticipatamente, che ha valutato seladelpar sia da 5 mg che da 10 mg. Complessivamente, nei due studi sono stati trattati con seladelpar 10 mg una volta al giorno 217 pazienti affetti da PBC.

Sulla base dell'esperienza acquisita negli studi clinici, gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati dolore addominale (11,5%), cefalea (7,8%), nausea (6,9%), gonfiore addominale (5,1%) e anemia (3,2%). Questi effetti collaterali non erano gravi e non hanno comportato l'interruzione del trattamento con seladelpar.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono riportati nella Tabella 1 in base alla classe di sistema di organi MedDRA e in ordine decrescente di frequenza. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10) e comune (da ≥1/100 a < 1/10).

Tabella 1: Effetti indesiderati di Lyvdelzi

^a Frequenza basata su tutti i pazienti trattati con seladelpar 10 mg negli studi CB8025-32048 e CB8025-31735.

^b Comprende dolore addominale, dolore al quadrante addominale superiore, dolore al quadrante addominale inferiore e fastidio addominale.

Informazioni aggiuntive

Fratture

Nello studio pivotale CB8025-32048 il 3,9% (n=5) dei pazienti trattati con Lyvdelzi ha riportato fratture, rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo. La densità minerale ossea non è stata misurata all'inizio dello studio. Il tempo mediano fino alla frattura dopo l'inizio del trattamento con Lyvdelzi è stato di 295 giorni (intervallo: 89-349).

Variazione dei valori di laboratorio

Creatinina nel siero

Nei pazienti trattati con Lyvdelzi sono stati osservati un aumento dose-dipendente della creatinina sierica e una diminuzione dell'eGFR più frequente rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nello studio CB8025-32048, alla dose di 10 mg è stato osservato un aumento mediano della creatinina sierica fino al 6,6%, rispetto al 2,2% nei pazienti trattati con placebo. Il 10% (n=12) dei pazienti trattati con Lyvdelzi ha riportato una riduzione dell'eGFR di almeno il 25%, rispetto al 2% (n=1) dei pazienti trattati con placebo. Nessuno dei pazienti ha riportato una riduzione dell'eGFR pari o superiore al 50%. Gli aumenti della creatinina sierica non erano progressivi e i valori sono tornati al livello basale con il proseguimento del trattamento con Lyvdelzi, ad eccezione di 2 pazienti nello studio CB8025-32048. Lyvdelzi non ha dovuto essere sospeso in nessun paziente e non sono stati riscontrati riscontri clinici correlati alle variazioni osservate della creatinina sierica.

Segnalazione di effetti indesiderati sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Nei pazienti affetti da PBC trattati con una dose pari a 5 volte quella raccomandata o a 20 volte quella raccomandata di Lyvdelzi sono stati osservati aumenti delle transaminasi epatiche, dolori muscolari e/o aumenti della creatina fosfochinasi, che sono regrediti dopo la sospensione di Lyvdelzi (cfr. sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non esiste un trattamento specifico in caso di posologia eccessiva con Lyvdelzi. Se necessario, sono indicate misure di sostegno generali. Se opportuno, è necessario procedere all'eliminazione del medicamento non ancora assorbito mediante emesi o lavanda gastrica. È necessario osservare le consuete precauzioni per mantenere libere le vie respiratorie. Poiché seladelpar si lega in misura elevata alle proteine plasmatiche, l'emodialisi non è da prendere in considerazione.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A05AX07

Meccanismo d'azione

Seladelpar è un agonista del recettore delta attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPARδ) o delpar. PPARδ è un recettore nucleare espresso nel fegato e in altri tessuti. L'attivazione del PPARδ riduce la sintesi degli acidi biliari nel fegato attraverso la sottoregolazione dipendente dal fattore di crescita dei fibroblasti 21 (Fibroblast Growth Factor 21, FGF21) del CYP7A1, l'enzima più importante per la sintesi degli acidi biliari dal colesterolo, e attraverso la riduzione della sintesi e dell'assorbimento del colesterolo.

Il prurito è un sintomo comune nei pazienti affetti da PBC, ma le cause non sono ancora del tutto chiare. Il trattamento con seladelpar ha dimostrato una riduzione del prurito.

Farmacodinamica

In studi clinici controllati, il trattamento con seladelpar ha portato a una riduzione dell'ALP, un biomarcatore della colestasi. Una riduzione dell'ALP è stata osservata entro una settimana dall'inizio del trattamento, è continuata fino al terzo mese e si è mantenuta fino al dodicesimo mese.

Elettrofisiologia cardiaca

A dosi 20 volte superiori alla dose raccomandata di 10 mg, seladelpar non ha causato prolungamenti clinicamente significativi dell'intervallo QTc.

Efficacia clinica

Studio CB8025-32048 – RESPONSE

L'efficacia di Lyvdelzi è stata valutata nello studio CB8025-32048, uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 52 settimane. Allo studio hanno partecipato 193 pazienti adulti affetti da PBC con risposta insufficiente o intolleranza all'UDCA. I pazienti sono stati inclusi nello studio se il loro livello di ALP era ≥1,67 × ULN e il loro valore di bilirubina totale (BT) era ≤2 × ULN. Pazienti con altre malattie epatiche croniche, scompenso epatico clinicamente significativo, compresa ipertensione portale con complicanze, o cirrosi con complicanze (ad es. punteggio del modello per le malattie epatiche allo stadio terminale [MELD] pari o superiore a 12, varici esofagee note o precedenti episodi di sanguinamento da varici, precedenti episodi di sindrome epatorenale) sono stati esclusi dallo studio.

I pazienti sono stati randomizzati (2:1) e hanno ricevuto una volta al giorno per 12 mesi Lyvdelzi (n=128) 10 mg o placebo (n=65). Nello studio, 181 pazienti (94%) hanno ricevuto Lyvdelzi o placebo in associazione con UDCA, mentre 12 pazienti (6%) con intolleranza all'UDCA hanno ricevuto Lyvdelzi o placebo in monoterapia.

All'inizio dello studio, i due gruppi di trattamento erano complessivamente equilibrati in termini di caratteristiche demografiche e caratteristiche della malattia. L'età media dei pazienti era di 57 anni (intervallo: da 28 a 75), il 95% era di sesso femminile, l'88% era di etnia bianca, il 6% era di origine asiatica, il 2% era di etnia nera o afroamericana e il 3% era indiano d'America o nativo dell'Alaska. Il 29% dei pazienti, ovvero il 23% nel gruppo trattato con Lyvdelzi 10 mg e il 42% nel gruppo trattato con placebo, era di origine ispanica/latinoamericana.

All'inizio dello studio, 18 (14%) dei pazienti trattati con Lyvdelzi e 9 (14%) dei pazienti trattati con placebo soddisfacevano almeno uno dei seguenti criteri per la cirrosi: Fibroscan > 16,9 kPa, biopsia o referto radiologico nella storia clinica con indicazione di cirrosi, conta piastrinica < 140'000/μl con almeno un ulteriore risultato di laboratorio, tra cui albumina sierica < 3,5 g/dl, INR > 1,3 o bilirubina totale > 1 × l'ULN o diagnosi clinica di cirrosi da parte del medico sperimentatore. All'inizio dello studio, tutti i pazienti affetti da cirrosi presentavano uno stato classe A Child-Pugh.

La concentrazione media di ALP all'inizio dello studio era di 314 unità per litro (U/l) (intervallo: da 161 a 786), corrispondente a 2,7 × ULN. La concentrazione media di bilirubina totale all'inizio dello studio era pari a 0,8 mg/dl (intervallo: da 0,3 a 1,9) ed era ≤ ULN nell'87% dei pazienti. Altri valori biochimici epatici medi all'inizio dello studio erano: 48 U/l (intervallo: da 9 a 115) per ALT, pari a 1,2 × l'ULN, 40 U/l (intervallo: da 16 a 94) per AST, pari a 1,2 × l'ULN e 288 U/l (intervallo: da 42 a 1088) per gamma-glutamiltransferasi (GGT), pari a 1,7 × l'ULN.

Lyvdelzi ha mostrato un miglioramento significativamente maggiore della risposta biochimica e della normalizzazione dell'ALP al mese 12 rispetto al placebo. Il trattamento con Lyvdelzi ha portato a una percentuale significativamente più alta di pazienti (62%) che hanno raggiunto l'endpoint primario di efficacia di una risposta biochimica combinata al mese 12 rispetto al placebo (20%) (p < 0,0001). L'ULN per ALP è stato stabilito pari a 116 U/l. L'ULN per la bilirubina totale è stato definito pari a 1,1 mg/dl. La Tabella 2 mostra i risultati dopo 12 mesi come percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta biochimica, ogni componente della risposta biochimica e una normalizzazione dell'ALP. Complessivamente, l'87% dei pazienti presentava una concentrazione di BT inferiore o uguale all'ULN all'inizio dello studio. Pertanto, il miglioramento dell'ALP è stato il fattore principale per i risultati del tasso di risposta biochimica dopo 12 mesi.

Tabella 2: Studio CB8025-32048: Endpoint biochimico combinato e normalizzazione dell'ALP con Lyvdelzi con o senza UDCA

I pazienti che hanno interrotto il trattamento prima del mese 12 o i pazienti con dati mancanti sono stati classificati come non responder.

^a Risposta biochimica definita come valore ALP < 1,67 × ULN, diminuzione ALP ≥15% e bilirubina totale ≤ ULN.

^b Calcolo dei valori p utilizzando il test di Cochran-Mantel-Haenszel, stratificato in base al livello di ALP all'inizio dello studio (< 350 U/l rispetto a ≥350 U/l) e al punteggio di prurito sulla scala di valutazione numerica (NRS) all'inizio dello studio (< 4 rispetto a ≥4).

^c Normalizzazione dell'ALP definita come ALP ≤ ULN.

^d Gli intervalli di confidenza (IC) al 95% sono stati indicati sulla base del metodo di Miettinen e Nurminen senza stratificazione.

Valori biochimici epatici

La Figura 1 mostra la riduzione media dell'ALP nei pazienti trattati con Lyvdelzi rispetto al placebo nell'arco di 12 mesi. Le riduzioni sono state osservate nel mese 1, sono proseguite fino al mese 6 e sono continuate fino al mese 12. La variazione media (SE) dei minimi quadrati (LS) rispetto al valore iniziale dell'ALP al mese 12 era pari a -134 (-151, -117) U/l nel gruppo trattato con Lyvdelzi 10 mg e a -17 (-40, 6) U/l nel gruppo trattato con placebo.

Figura 1. Variazione dell'ALP dall'inizio dello studio nell'arco di 12 mesi nello studio CB8025-32048 in base al braccio di trattamento con o senza UDCA ^a

^a Nello studio CB8025-32048, 12 pazienti (6%) hanno manifestato intolleranza all'UDCA e hanno ricevuto il trattamento in monoterapia: 8 pazienti (6%) nel braccio trattato con LYVDELZI 10 mg e 4 pazienti (6%) nel braccio trattato con placebo.

Nel sottogruppo di pazienti con ALP < 350 U/l all'inizio dello studio, il 76% (71/93) e il 23% (11/47) dei pazienti nel braccio trattato con Lyvdelzi 10 mg e nel braccio trattato con placebo, rispettivamente, hanno raggiunto una risposta al mese 12. Nei pazienti con ALP < 350 U/l all'inizio dello studio, il 23% (8/35) e l'11% (2/18) dei pazienti nel braccio trattato con Lyvdelzi 10 mg e nel braccio trattato con placebo, rispettivamente, hanno raggiunto una risposta al mese 12.

Prurito

Nei pazienti con punteggi medi di prurito ≥4 all'inizio dello studio, misurati utilizzando il punteggio NRS del prurito, Lyvdelzi ha determinato una riduzione significativa del prurito al mese 6 rispetto al placebo, un endpoint secondario chiave nello studio CB8025-32048 (cfr. Tabella 3). Un singolo endpoint riportato dai pazienti, la scala di valutazione numerica (NRS) per il prurito, ha valutato nello studio CB8025-32048 l'intensità massima giornaliera del prurito dei pazienti su una scala di valutazione a 11 livelli con valori da 0 («nessun prurito») a 10 («il peggior prurito immaginabile»). La NRS per il prurito è stata applicata quotidianamente in una fase iniziale di 14 giorni prima della randomizzazione fino al sesto mese.

La Tabella 3 mostra i risultati del confronto tra Lyvdelzi e placebo per questo endpoint, che valuta la variazione del punteggio di prurito rispetto al valore basale dopo 6 mesi in pazienti con un punteggio medio di prurito di almeno 4 all'inizio dello studio. Il punteggio medio di prurito all'inizio dello studio per ciascun paziente è stato calcolato come media dei punteggi NRS di prurito raccolti nella fase iniziale e il giorno 1 prima dell'inizio del trattamento. Il punteggio del prurito dopo 6 mesi è stato calcolato per ciascun paziente calcolando la media dei punteggi NRS del prurito nell'ultima settimana del mese. Nei pazienti trattati con Lyvdelzi è stato riscontrato un miglioramento maggiore del prurito rispetto al placebo.

Tabella 3: Variazione del punteggio del prurito dall'inizio dello studio al mese 6 nei pazienti affetti da PBC nello studio CB8025-32048 con un punteggio medio di prurito ≥4 all'inizio dello studio^a.

^a Valutato utilizzando la scala numerica di intensità del prurito (NRS), che misura l'intensità del prurito giornaliero dei pazienti nella sua forma più grave su una scala di 11 punti da 0 («nessun prurito») a 10 («peggior prurito immaginabile»). Il prurito sulla scala NRS è stato valutato quotidianamente durante una fase iniziale di ≥14 giorni prima della randomizzazione fino al mese 6. Il prurito da moderato a grave è stato definito come un punteggio NRS ≥4.

b Il valore all'inizio dello studio includeva il valore medio di tutti i punteggi riportati quotidianamente durante la fase di avvio e al giorno 1. I punteggi relativi al prurito sono stati calcolati per ciascun paziente per i mesi successivi all'inizio dello studio, calcolando la media dei punteggi NRS di prurito nella settimana prevista per ciascun mese.

^c Sulla base dei valori medi LS ricavati da un modello misto con ripetizioni delle misurazioni (Mixed-Effect Model for Repeated Measures, MMRM) per la variazione rispetto all'inizio dello studio nei mesi 1 (settimana 4), 3 (settimana 12) e 6 (settimana 26), tenendo conto del punteggio medio di prurito all'inizio dello studio, del livello di ALP all'inizio dello studio (< 350 U/l rispetto al livello di ALP ≥350 U/l), del braccio di trattamento, del tempo (in mesi) e dell'interazione tra trattamento e tempo.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale di una singola dose di 10 mg di Lyvdelzi, il tempo mediano necessario per raggiungere la concentrazione massima (T_max) di seladelpar è stato di 1,5 ore. L'esposizione sistemica al seladelpar è aumentata in modo proporzionale dalla dose da 2 mg (0,2 volte la dose raccomandata) a quella da 15 mg (1,5 volte la dose raccomandata) e in modo sovraproporzionale a dosi più elevate. Con un aumento della dose da 10 mg a 200 mg (20 volte la dose raccomandata), la C_max media e l'AUC media per seladelpar sono aumentate rispettivamente di 70 e 27 volte.

Dopo una somministrazione giornaliera, lo stato stazionario di seladelpar è stato raggiunto dal giorno 4 e l'aumento dell'AUC è stato inferiore al 30%. Nei pazienti affetti da PBC, la C_max media (CV) e l'AUC media (CV) per seladelpar dopo somministrazione una volta al giorno di 10 mg allo stato stazionario erano rispettivamente 90,5 (42,5%) ng/ml e 817 (44%) ng*h/ml.

Quando seladelpar è stato somministrato insieme a un pasto, T_max presentava un ritardo di 2,5 ore rispetto alla somministrazione a digiuno e C_max di seladelpar è diminuita di circa il 32%. Poiché l'esposizione totale (AUC) è simile, l'influenza del cibo sulla farmacocinetica di seladelpar non è considerata clinicamente rilevante.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente di seladelpar allo stato stazionario nei pazienti affetti da PBC è di circa 110,3 l. Il legame alle proteine plasmatiche di seladelpar è superiore al 99%.

Metabolismo

In vitro seladelpar viene metabolizzato principalmente dal CYP2C9 e, in misura minore, dal CYP2C8 e dal CYP3A4, dando origine ai tre metaboliti principali: seladelparsulfossido (M1), desetil-seladelpar (M2) e desetil-seladelparsulfossido (M3). Il rapporto AUC tra metabolita e sostanza madre era pari rispettivamente a 0,36, 2,32 e 0,63 per M1, M2 e M3. Il T_max mediano per i metaboliti era di 10 ore per M1 e di 4 ore per M2 e M3. Non si ritiene che M1, M2 e M3 abbiano effetti farmacologici clinicamente rilevanti.

Eliminazione

La clearance orale apparente di seladelpar nei pazienti affetti da PBC è pari a 12,6 l/h. Dopo la somministrazione di una singola dose di 10 mg di seladelpar a soggetti sani, l'emivita media di eliminazione del seladelpar era di 6 ore. L'emivita del seladelpar nei pazienti affetti da CBP era compresa tra 3,8 e 6,7 ore.

Il seladelpar viene escreto principalmente sotto forma di metaboliti nelle urine. Dopo la somministrazione orale di una singola dose di 10 mg di seladelpar radiomarcato nell'essere umano, entro 216 ore è stato ritrovato circa il 73,4% (meno dello 0,01% invariato) della dose nelle urine e il 19,5% (2,02% invariato) nelle feci. Uno studio condotto su animali suggerisce inoltre che il seladelpar viene escreto per via biliare.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, peso, sesso ed etnia

Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica del seladelpar in relazione all'età (da 19 a 79 anni), al peso (da 45,8 a 127,5 kg), al sesso e all'etnia (bianchi, neri, asiatici, altri).

Disturbi della funzionalità epatica

In uno studio farmacologico clinico condotto su partecipanti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave di diversa eziologia (classe A, B o C secondo la classificazione di Child-Pugh), l'AUC del seladelpar è aumentata di 1,10, 2,52 e 2,12 volte rispetto ai partecipanti con funzionalità epatica normale, mentre la C_max è aumentata di 1,33, 5,19 e 5,03 volte.

In un altro studio, l'esposizione al seladelpar (C_max, AUC) dopo somministrazione di una singola dose orale di 10 mg di seladelpar era da 1,7 a 1,8 volte superiore nei pazienti con PBC e insufficienza epatica lieve (classe A Child-Pugh) con ipertensione portale e da 1,6 a 1,9 volte superiore nei pazienti con PBC e insufficienza epatica moderata (classe B Child-Pugh) erano da 1,6 a 1,9 volte superiori rispetto ai pazienti affetti da PBC con lieve disfunzione epatica senza ipertensione portale.

Nei pazienti affetti da PBC con lieve compromissione della funzionalità epatica e ipertensione portale, nonché nei pazienti affetti da PBC con compromissione moderata della funzionalità epatica, i tassi di accumulo dopo somministrazione una volta al giorno di 10 mg di seladelpar per 28 giorni erano inferiori di 1,2 volte.

Disturbi della funzionalità renale

In uno studio clinico specifico condotto su pazienti con insufficienza renale lieve (eGFR da ≥60 a < 90 ml/min), moderata (eGFR da ≥30 a < 60 ml/min) o grave (< 30 ml/min, non idonei alla dialisi), l'AUC_0-inf di seladelpar dopo somministrazione di una singola dose di 10 mg di seladelpar era superiore del 48%, 33% e 3% rispetto a quella dei pazienti con funzionalità renale normale. Nei pazienti con insufficienza renale, la C_max di seladelpar era simile a quella dei pazienti con funzionalità renale normale. Queste differenze nell'AUC_0-inf di seladelpar non sono considerate clinicamente significative.

La farmacocinetica di seladelpar nei pazienti sottoposti a emodialisi non è stata studiata.

Polimorfismi genetici

Seladelpar viene metabolizzato prevalentemente dall'enzima polimorfico CYP2C9. Dopo una singola dose di seladelpar (da 1 mg a 25 mg), l'esposizione plasmatica al seladelpar (AUC_0-inf normalizzata per dose) nei metabolizzatori intermedi CYP2C9 (*1/*2, *1/* 8, *1/*3, *2/*2, n=28) era superiore del 18% rispetto a quella dei metabolizzatori normali CYP2C9 (*1/*1, n=84). Non è stato possibile trarre alcuna conclusione per i metabolizzatori lenti, poiché sono stati identificati solo due partecipanti con *2/*3 e nessun partecipante con *3/*3. Nei due partecipanti con *2/*3, l'AUC_0-inf normalizzata per dose è aumentata del 47% rispetto ai metabolizzatori normali del CYP2C9.

Dati preclinici

Sulla base degli studi convenzionali sulla farmacologia di sicurezza, la tossicità in caso di somministrazione ripetuta, la genotossicità, la cancerogenicità o la tossicità riproduttiva e dello sviluppo, i dati preclinici non rivelano alcun rischio particolare per l'uomo.

Tossicità della riproduzione e dello sviluppo

Seladelpar non ha avuto effetti sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva nei ratti maschi e femmine a dosi orali fino a 100 mg/kg/giorno (un'esposizione pari a 223 volte e 95 volte l'AUC clinica alla dose giornaliera raccomandata di 10 mg).

Nelle ratte gravide, seladelpar somministrato per via orale in dosi fino a 100 mg/kg/giorno (un'esposizione pari a 145 volte l'AUC clinica) non ha causato effetti avversi sullo sviluppo embrionale-fetale. Nelle coniglie gravide, dosi orali di 40 mg/kg/giorno (un'esposizione pari a 41 volte l'AUC clinica) hanno determinato una riduzione del peso dell'utero gravido (probabilmente dovuta alla tossicità materna) e una riduzione del peso corporeo del feto, ma non sono state osservate malformazioni o mortalità embrionale-fetale. A 10 mg/kg/giorno (un'esposizione pari al doppio dell'AUC clinica) non sono stati osservati effetti negativi sullo sviluppo embrionale-fetale.

Dopo somministrazione orale di seladelpar nei ratti durante la gestazione e l'allattamento in dosi di 0, 5, 20 o 100 mg/kg/giorno è stata osservata una riduzione dose-dipendente del peso corporeo dei cuccioli durante il periodo precedente lo svezzamento, associata a un tasso di sopravvivenza leggermente ridotto prima dello svezzamento a 100 mg/kg/giorno. Sono stati osservati ritardi nella crescita relativi alle tappe fondamentali dello sviluppo (apertura degli occhi e distacco del padiglione auricolare a ≥5 mg/kg/giorno, crescita del pelo e maturità sessuale a 100 mg/kg/giorno). La riduzione della crescita è proseguita a 100 mg/kg/giorno nella fase di maturazione dopo lo svezzamento ed è stata classificata come effetto avverso. L'esposizione a 100 mg/kg/giorno era 145 volte superiore all'AUC clinica. A 20 mg/kg/giorno, il dosaggio senza effetti negativi sulla prole corrispondeva a 15 volte l'AUC clinica.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento può essere utilizzato solo fino alla data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori ai 30°C.

Numero dell'omologazione

70063 (Swissmedic)

Confezioni

Lyvdelzi 10 mg: 30 capsule rigide [A]

Titolare dell’omologazione

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Stato dell'informazione

Agosto 2025

Cronologia delle revisioni